Lật Mặt 5: 48H kể về Hiền – một cựu vận động viên võ thuật sau khi giải nghệ vì chấn thương đã cùng vợ và con gái về quê thăm gia đình Lâm. Họ bị cuốn vào một cuộc rượt đuổi với tay phản diện A Dìn. Để bảo vệ cho gia đình nhỏ, Hiền phải đưa vợ con chạy trốn khắp miền Tây sông nước với sự trợ giúp của người bạn thật thà và hài hước.